Ключевая клиническая проблема заключается в том, что даже достижение целевого офтальмотонуса не всегда сопровождается стабилизацией глаукомного процесса [1]. Это связано с многофакторной природой глаукомной оптической нейропатии (ГОН): повышение внутриглазного давления (ВГД) рассматривается как один из пусковых механизмов, но не как единственная причина прогрессирования заболевания [2, 3]. Наряду с механическим сдавлением аксонов значимую роль играют снижение перфузии структур глаза, ишемия, нарушение аксоплазматического тока и дефицит нейротрофической поддержки нейронов. При этом сходные повреждающие механизмы описаны и при глаукоме с нормальным давлением [2]. Дополнительный вклад в прогрессирование ГОН вносят реперфузионные повреждения и сосудистая дисрегуляция: они могут запускаться как при выраженных колебаниях ВГД, так и при относительно небольших изменениях офтальмотонуса у пациентов с нормотензивной глаукомой [3].
Объектами повреждения при ГОН становятся структурно нейроны сетчатки и нервные волокна зрительного нерва (т.е. ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) и их аксоны), а функционально — нейронально‑глиальные взаимодействия, что приводит к истончению сетчатки и зрительного нерва за счет потери слоя ГКС, их аксонов и дендритов, а также потере клеток в наружных коленчатых телах. Описаны и более поздние патогенетические механизмы, например, усиление окислительного стресса с повышением уровня свободных радикалов: супероксид анион (O2¯) и др., также приводящих к структурным повреждениям мембран митохондрий и нарушению обменных процессов, усугубляющих ситуацию с формированием ряда «порочных кругов» патогенеза [2—4]. При окислительном стрессе возрастает концентрация межклеточного нейротрансмиттера глутамата, запускающего «перевозбуждение» нейронов (эксайтотоксичность) и избыточное поступление ионов кальция (Са2+) в нейроны через открывающиеся каналы, активируется синтез оксида азота и пероксинитрита, еще более возрастает образование свободных радикалов кислорода, стимулируется выработка ряда протеинкиназ. Все эти процессы приводят к запрограммированной гибели ганглиозных клеток — апоптозу [5].
Эти патологические явления усугубляются активацией глиальных клеток (астроцитов и мюллеровых клеток), которые начинают вырабатывать разнообразные патологические субстанции, например эндотелин, суживающий сосуды, провоспалительные цитокины, матриксные металлопротеиназы и т.п., приводящие к ремоделированию тканей, которое лежит в основе изменений решетчатой мембраны склеры при глаукоме, а также в основе сути глаукомного поражения — формирования глаукомной экскавации диска зрительного нерва [2, 4].
Понимание этих сложных механизмов обосновывает применение разнообразных подходов, ориентированных на коррекцию патогенетических механизмов, обобщаемых термином «нейроретинопротекция». Очевидно, что цель нейропротекции — сохранение не только структуры, но и функции нейронов и связи с другими клетками. Более того, должны быть сохранены биохимические и биофизические процессы передачи нервного импульса [2—4]. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ основанием для нейропротективной терапии при глаукоме служит стабилизация глаукомного процесса и замедление прогрессирования зрительных нарушений [5, 6]. При этом нейропротекторное лечение должно осуществляться по возможности раньше, в рамках «терапевтического окна», когда поражение нервной ткани еще не стало необратимым.
Hейропротекция представляет собой сумму всех механизмов, направленных против повреждающих факторов при самых различных заболеваниях органа зрения, с целью повышения адаптации нейрона к новым функциональным условиям. Нейропротекторная терапия направлена на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме, улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализацию реологических свойств крови.
Предложено разделение нейропротекторных препаратов на две группы — прямого и непрямого действия [4, 8]. Нейропротекторы прямого действия непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва за счет блокирования прямого повреждения клеток свободными радикалами и продуктами перекисного окисления липидов [4, 8, 9].
Прямые нейропротекторы блокируют основные факторы повреждения клеток и подразделяются на первичные и вторичные. Первичные нейропротекторы воздействуют на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада: препараты, блокирующие NMDA-рецепторы (ремацемид, препараты магнезии, лубелузол, глицин, элипродил, мемантин), и антагонисты потенциал-зависимых кальциевых каналов (нимодипин, дародипин, цереброкаст). Вторичные нейропротекторы также обладают прямым действием, но направлено оно на прерывание вторичных/отсроченных механизмов гибели нейронов. К препаратам этой группы относятся антиоксиданты (аскорбиновая кислота, селен, токоферол, метилэтилпиридинол, глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза, танакан, имидазол), нейропептиды (семакс, церебролизин), регуляторы рецепторных структур (ганглиозиды), пептидные биорегуляторы (ретиналамин, кортексин) и статины.
Непрямые нейропротекторы влияют на различные механизмы и состояния, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм) [2—4, 8—10].
Способствуют коррекции нарушенного тканевого метаболизма упомянутые антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, аскорбиновая кислота, витамин Е, рутин, кварцетин, лютеин-комплекс). Дополнительно они обладают антиагрегантными и ангиопротективными свойствами, также снижают проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, усиливают фибринолиз, улучшают микроциркуляцию, защищают сетчатку от повреждающего действия света и способствуют рассасыванию внутриглазных кровоизлияний.
Нейропротекторы в лечении глаукомы применяются совместно со средствами, улучшающими глазную гемодинамику, например с вазодилататорами — препаратами, усиливающими кровоток в ишемизированных тканях: дротаверин, папаверин, аминофиллин, никошпан, пентоксифиллин, дипиридамол и декстран. Среди препаратов, влияющих на глазную микроциркуляцию, особый интерес представляет экстракт гинкго билоба, который повышает периферическую и ретробульбарную циркуляцию, улучшает состояние поля зрения при нормотензивной глаукоме, служит «ловушкой» для свободных радикалов, включая оксид азота, а также ингибирует его продукцию [4, 11].
Доказано нейропротекторное действие многих гипотензивных препаратов: β-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы, простагландинов, α2стимуляторов. Детально изучен селективный β-блокатор бетаксолол, отмечена его способность улучшать кровоток в головке зрительного нерва, блокируя кальциевые каналы [12]. Блокаторы кальциевых каналов можно рассматривать как потенциальные нейропротекторы, вазоактивные вещества и средства, способные снижать офтальмотонус. Отрицательной стороной препаратов этой группы можно назвать побочные эффекты, связанные прежде всего со снижением артериального давления (особенно диастолического) [8]. Вследствие этого ухудшается перфузия зрительного нерва, происходит усиление кровотечений, возникает риск коронарной недостаточности. Ингибитор карбоангидразы успешно применяется с нейропротекторной целью, он повышает напряжение углекислоты в сосудах глаза, способствует вазодилатации [13]. В исследованиях показана нейропротекторная эффективность простагландинов, что объясняется их выраженным гипотензивным, антиагрегантным и вазодилатирующим действием. В последние годы в литературе появились публикации о положительном действии верапамила на патологические звенья глутамат-кальциевого каскада [14].
Таким образом, современное представление о глаукоме выходит за рамки изолированного контроля внутриглазного давления. Глаукомная оптическая нейропатия формируется под влиянием комплекса повреждающих факторов, включая нарушение перфузии, ишемию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, сосудистую дисрегуляцию и патологическую активацию глиальных клеток. Это делает нейропротекцию важным направлением комплексной терапии, ориентированным на сохранение ганглиозных клеток сетчатки, волокон зрительного нерва и функциональной активности зрительного анализатора.
Нейропротективные подходы не заменяют гипотензивное лечение, но позволяют шире воздействовать на патогенетические механизмы прогрессирования глаукомы. Наибольшее значение такая терапия имеет при раннем назначении, когда повреждение нервной ткани еще может быть замедлено, а структурные и функциональные изменения — стабилизированы.
