В исследовании, опубликованном в Human Reproduction Open, одном из ведущих мировых журналов по репродуктивной медицине, исследователи заявили, что их результаты согласуются с данными нескольких предыдущих исследований на животных. Однако они отметили, что, поскольку это было обсервационное исследование, полученные данные не устанавливают прямой причинно-следственной связи. Они подчеркнули, что женщинам не следует пугаться этих результатов, которые требуют подтверждения в дальнейших, более длительных исследованиях и последующем наблюдении.
Репродуктивная функция и продолжительность репродуктивного периода женщины закладываются во время ее внутриутробного развития. Девочки рождаются со всеми незрелыми фолликулами, которые у них когда-либо будут, и они постепенно истощаются в течение жизни вплоть до менопаузы. Парацетамол является наиболее часто используемым препаратом во время беременности, но до сих пор было неизвестно, может ли воздействие этого препарата на плод повлиять на развитие овариального резерва и последующую репродуктивную функцию у девочек и женщин так же, как это наблюдалось в исследованиях на животных.
Чтобы изучить это, исследователи организовали проспективное обсервационное исследование под названием Копенгагенское исследование анальгетиков (Copenhagen Analgesic Study, COPANA) в Копенгагенской университетской больнице (Rigshospitalet), которое проводилось с марта 2020 года по ноябрь 2022 года. Насколько им известно, это первое проспективное исследование по оценке связи между внутриутробным воздействием парацетамола и постнатальной функцией яичников.
Всего к участию было приглашено 3 425 здоровых беременных женщин, из которых 685 женщин были включены в исследование в течение первого триместра беременности, а 302 девочки были обследованы в возрасте трех месяцев.
Матери сообщали о приеме парацетамола каждые две недели и сдавали образцы мочи в первом триместре, которые исследователи анализировали на уровень парацетамола. Девочки были классифицированы по времени первоначального воздействия парацетамола: на ранних сроках внутриутробного развития — до 17 недель (92 младенца) и на средних и поздних сроках внутриутробного развития — 17 недель и более (67). Их сравнивали с контрольной группой детей, не подвергавшихся воздействию парацетамола (143).
Исследователи также изучили отдельную группу из 1 210 девочек из Копенгагенской когорты матерей и детей (Copenhagen Mother-Child Cohort), за которыми наблюдали с раннего детства до подросткового возраста и чьи матери в течение третьего триместра сообщали о любом приеме парацетамола во время беременности. Эта когорта была сформирована в 1996 году и включала беременных женщин из трех университетских больниц Копенгагена.
Доктор Маргит Биструп Фишер, постдокторант отделения роста и репродукции больницы Rigshospitalet (Копенгаген, Дания), руководившая исследованием COPANA, сказала: «Когда детям исполнилось три месяца, мы обнаружили, что у тех, кто подвергался воздействию парацетамола во время внутриутробного развития, в среднем объем яичников был на 40% меньше, объем матки — на 13% меньше, а количество фолликулов яичника — на 23% меньше. У девочек, подвергавшихся воздействию парацетамола на ранних сроках внутриутробного развития, был более низкий уровень антимюллерова гормона, который является признанным маркером овариального резерва».
Эти результаты были подтверждены данными независимой подтверждающей группы девочек, за которыми наблюдали до подросткового возраста. В этой группе внутриутробное воздействие парацетамола было связано с меньшим размером матки в период полового созревания и меньшим размером яичников в подростковом возрасте.
Доктор Фишер отметила: «Исследования на животных показали, что нарушение формирования фолликулов яичника может привести к снижению фертильности и более раннему репродуктивному старению. Имеют ли различия, наблюдаемые в нашем исследовании, последствия для фертильности и возраста наступления менопаузы у людей, остается неизвестным и потребует длительного наблюдения за девочками в нашей когорте.
Женщинам, принимавшим парацетамол во время беременности, не следует пугаться наших результатов. В нашем исследовании изучались ассоциации на популяционном уровне, и оно не может предсказать исходы для какой-либо конкретной женщины или ребенка. У многих женщин, принимавших парацетамол во время беременности, родились дочери, чьи показатели яичников были аналогичны показателям дочерей, рожденных от женщин, не принимавших парацетамол.
Важно отметить, что наше исследование не оценивает, вызывает ли парацетамол проблемы с репродуктивной функцией, и не предоставляет доказательств того, что пренатальное воздействие влияет на будущую фертильность или возраст наступления менопаузы. Хотя мы наблюдали аналогичные ассоциации в независимой когорте, необходимо длительное наблюдение, чтобы определить, имеют ли эти различия в раннем возрасте какое-либо клиническое значение в дальнейшей жизни.
Решения о купировании боли во время беременности всегда должны приниматься индивидуально и после консультации с медицинским работником. Поэтому наши результаты не должны отговаривать женщин от использования парацетамола, когда это показано по медицинским показаниям, а скорее должны стимулировать информированное обсуждение того, когда медикаментозное лечение необходимо, а когда можно рассмотреть альтернативные подходы. Текущие клинические рекомендации в Европе и Великобритании продолжают рекомендовать парацетамол в качестве препарата первого выбора для лечения боли и лихорадки во время беременности при наличии клинической необходимости. Нелеченые состояния, такие как высокая температура или сильная боль, сами по себе могут представлять риск как для матери, так и для развивающегося плода».
Исследователи отмечают, что матери в исследовании принимали относительно низкие дозы парацетамола, и ни одна из них не превышала рекомендованную максимальную суточную дозу в 4 000 мг. Большинство принимали его от головной боли или скелетно-мышечной боли, а не из-за тяжелого заболевания.
«В некоторых из этих ситуаций немедикаментозных подходов, таких как отдых, гидратация, физиотерапия, физические упражнения, тепловые процедуры или другие поддерживающие меры, может быть достаточно, если женщины получают соответствующую консультацию», — сказала доктор Фишер.
В сопроводительном комментарии профессор Кристиан Де Гейтер (Christian De Geyter), руководитель отделения репродуктивной медицины и гинекологической эндокринологии Университетской больницы Базеля (Швейцария), пишет: «Огромную важность результатов Фишер и соавторов невозможно переоценить!»
Он продолжает: «Необходимо учитывать как продолжительность приема, так и применяемую дозировку, что является общим принципом в токсикологии, но наблюдаемая зависимость результатов от дозы указывает на отчетливый эффект и хорошо согласуется с уже опубликованными данными исследований на животных. Рекомендации по применению парацетамола во время беременности теперь должны быть пересмотрены».
Он подчеркивает важность последующего наблюдения, которое должно продолжаться во взрослом возрасте и вплоть до менопаузы. Он заключает: «Внимание, которое это исследование, вероятно, вызовет как среди специалистов, так и среди широкой общественности, будем надеяться, будет способствовать постоянному долгосрочному наблюдению за лицами, подвергшимися воздействию».
Журнал
Human Reproduction Open
10.1093/hropen/hoag073
