Болезнь Ниманна—Пика типа С: новые рекомендации экспертов

Фото: создано с использованием технологий ИИ редакцией «МВ»

Группа международных экспертов выпустила новые рекомендации по ведению пациентов с болезнью Ниманна—Пика типа С. В последний раз документ обновлялся в 2018 году. Руководство опубликовано в Journal of Inherited Metabolic Disease.

Болезнь Ниманна—Пика — прогрессирующее аутосомно-рецессивное нейровисцеральное лизосомальное заболевание, ограничивающее продолжительность жизни, связанное с мутациями в генах NPC1 (95% случаев) и NPC2. Распространенность составляет 1:100 000 живорожденных.

Классификация и клиническая картина

Оптимальная классификация болезни Ниманна—Пика типа С основана на возрасте, в котором произошел дебют заболевания, и коррелирует с прогнозом.

Формы заболевания и их клинические проявления:

Возраст дебюта	Системные проявления	Неврологические/ психиатрические проявления
1. Пре/перинатальная (начало в возрасте до двух месяцев)	Водянка плода/асцит Гепатоспленомегалия Холестатическая желтуха Тромбоцитопения Болезнь легких Печеночная недостаточность Отсутствие прибавки в весе	Гипотония
2. Ранняя детская (от двух месяцев до двух лет)	Гепатоспленомегалия или спленомегалия (изолированная или с неврологичекими проявлениями) Затяжная желтуха новорожденных Болезнь легких	Центральная гипотония Замедление моторного и речевого развития Дисфагия, спастичность Вертикальный надъядерный паралич взора
3. Поздняя детская (2–6 лет)	Гепатоспленомегалия или спленомегалия (изолированная или с неврологическими проявлениями) Затяжная желтуха новорожденных в анамнезе Болезнь легких	Задержка/регресс психического и речевого развития Неуклюжесть, частые падения Прогрессирующая атаксия, дистония, дизартрия, дисфагия Эпилептические приступы Геластическая катаплексия Вертикальный надъядерный паралич взора Потеря слуха Вертикальный надъядерный парез саккадических движений глаз
4. Ювенильная (6–16 лет)	Гепатоспленомегалия или спленомегалия (изолированная или с неврологическими проявлениями; часто отсутствует) Болезнь печени, включая прогрессирование до цирроза	Плохая школьная успеваемость, нарушение обучаемости Потеря речевых навыков Частые падения, неуклюжесть Прогрессирующая атаксия, дизартрия, дистония, дисметрия, дискинезия, дисфагия Вертикальный надъядерный паралич взора Геластическая катаплексия Эпилептические приступы Нарушение поведения
5. Взрослая (>16 лет)	Спленомегалия (часто отсутствует; изолированно встречается очень редко) Воспалительные заболевания кишечника Интерстициальная болезнь легких Болезнь печени, включая прогрессирование до цирроза	Раннее начало когнитивного снижения, деменция, нарушение обучаемости Атипичная психопатологическая симптоматика: шизофрения (психозы), депрессия (психиатрические симптомы часть предшествуют неврологическим и могут трудно поддаваться терапии) Неуклюжесть, прогрессирующие моторные нарушения, тремор, атаксия, дистония/дискинезия Дизартрия и дисфагия (могут появиться позже) Вертикальный надъядерный паралич взора

Существуют две атипичные формы болезни Ниманна—Пика типа С, выходящие за рамки классификации, основанной на возрасте:

Острая пре/перинатальная форма (водянка плода или асцит, ранняя печеночная или полиорганная недостаточность и, в части случаев, остановка дыхания), что, как правило, приводит к смерти в возрасте до полугода.
Изолированная системная/висцеральная форма встречается у детей старшего возраста и взрослых и проявляется в виде изолированной гепатоспленомегалии. Неврологическая симптоматика или отсутствует, или развивается спустя длительный латентный период.

Дифференциальная диагностика и оценка тяжести

Симптоматика болезни Ниманна—Пика типа С достаточно неспецифическая. Заподозрить заболевание и отличить его от прочих нейродегенеративных расстройств можно по наличию катаплексии и/или саккадических движений глаз. Для оценки тяжести заболевания, тактики ведения пациента и ответа на терапию в дополнение к клинической оценке следует использовать шкалы оценки тяжести заболевания:

клиническая база данных для оценки состояния пациентов с болезнью Ниманна—Пика типа С (NPC-cdb);
клиническая шкала оценки тяжести болезни Ниманна—Пика типа С (NPC-CSS);
модифицированная шкала инвалидизации;
индекс ежегодного нарастания тяжести заболевания (ASIS).

Объективным методом определения статуса заболевания служит измерение пиковой скорости и латентного периода горизонтальных саккад, продолжительности и амплитуды вертикальных саккад и определение плавного слежения в горизонтальной плоскости.

Определение биомаркеров

Метод диагностики первой линии для скринингового выявления болезни Ниманна—Пика типа С. Сейчас используют три вида биомаркеров: оксистеролы (холестан-3β, 5α, 6β-триол и 7-кетохолестерол), PPCS (лизосфингомиелин 509) и lyso-SM (сфингозил-фосфорилхолин). Перспективный маркер — желчные кислоты (3β, 5α, 6β-тригирдрокси-холаноил-глицин).

Маркеры можно использовать изолированно или комплексно. Обычно диагноз подтверждается секвенированием ДНК.

Молекулярно-генетические исследования

Генетическое исследование (гены NPC1 и NPC2) показано всем пациентам с подозрением на болезнь Ниманна—Пика типа С на основании клинической картины и/или аномальных уровней биомаркеров. Это единственный надежный метод диагностики носительства заболевания.

Если диагноз выставлен на основании генетического обследования до появления симптомов, пациенту необходимо наблюдение в специализированном учреждении для раннего выявления неврологической симптоматики.

При планировании беременности будущим родителям из группы риска развития болезни Ниманна—Пика типа С необходимо генетическое консультирование. Стратегией выбора для пренатальной диагностики считается молекулярно-генетический анализ образца ворсин хориона.

Нейровизуализация

Диагностический потенциал нейровизуализации при болезни Ниманна—Пика типа С не до конца изучен. У некоторых пациентов на ранней стадии заболевания отклонений не обнаруживается, но у большинства выявляется атрофия мозжечка, коррелирующая с атаксией и окуломоторной дисфункцией. Для прогрессирования заболевания также характерны уменьшение объема гиппокампа, базальных ганглиев и таламуса.

Фармакотерапия

Болезнь Ниманна—Пика типаС — неизлечимое заболевание. Мультисистемные проявления расстройства требуют холистического подхода к терапии и наблюдения в динамике опытными специалистами.

Пациентам с болезнью Ниманна—Пика типа С рекомендовано следующее лечение:

Миглустат — болезнь-модифицирующий препарат, лицензированный для лечения неврологических проявлений при болезни Ниманна—Пика типа С. У некоторых пациентов он позволяет замедлить прогрессирование заболевания и повысить выживаемость. По данным исследований, миглустат снижает количество горизонтальных саккад, улучшает акт глотания, стабилизирует слуховую функцию. Среди наиболее частых нежелательных явлений — диарея, флатуленция, потеря веса.
Evacetylleucine — модифицированная аминокислота, производное лейцина, лицензированная в США для лечения неврологических проявлений болезни Ниманна—Пика у взрослых и детей. Препарат улучшает симптоматику, функционирование и качество жизни пациентов. Серьезных нежелательных эффектов при его применении не обнаружено.
Arimoclomol — малая молекула, коиндуктор белков теплового шока. Используется для лечения болезни Ниманна—Пика типа С при наличии неврологической симптоматики, в комплексе с миглустатом. По данным исследований, препарат значительно замедляет прогрессирование заболевания. Среди серьезных нежелательных явлений выделяют уртикарию и ангиоотек.

Авторы рекомендуют рассматривать у всех пациентов с подтвержденным диагнозом терапию комбинацией препаратов.

Коррекция симптоматики

Симптоматика и клинические проявления	Коррекция
Задержка роста и развития	Адекватный прием нутриентов и, при необходимости, пищевых добавок. Поддерживающая терапия при зафиксированной задержке развития.
Подвижность	Стратегии для поддержания оптимальной мобильности и снижения частоты падений: обеспечение помощи при ходьбе/движении, голеностопные ортезы, лечебная физкультура.
Нарушение глотания и питания	Модификация диеты и компенсаторные позы для пациентов с дисфагией. На ранних стадиях заболевания следует консультировать пациентов по поводу необходимости длительного кормления через гастростомическую трубку.
Нарушение речи	Надлежащая речевая и логопедическая терапия.
Спастичность	Спастичность и спазмы изначально следует лечить нефармакологическими методами. При неэффективности назначается лекарственная терапия: баклофен, тизанидин, бензодиазепины, дантролен натрия или инъекции ботулотоксина.
Дисфункция кишечника и недержание кала	Модификация диеты и образа жизни для оптимизации консистенции стула и предотвращения калового завала и недержания. При необходимости — использование слабительных. Надлежащая терапия при болезни Крона.
Дисфункция мочевого пузыря и недержание мочи	Специфическая терапия при необходимости.
Нарушение функции печени	При наличии цирроза необходимо проведение эластометрии и определение портального кровотока.
Катаплексия	Незамедлительное лечение в соответствии с локальными/национальными руководствами. Эффективными могут быть protriptyline, другие трициклические препараты, methylphenidate или modafinil. Катаплексия бывает фармакорезистентной.
Судорожные приступы	Судорожные приступы должен лечить невролог, учитывая возможное усиление приступов при назначении некоторых антиэпилептических препаратов, таких как карбамазепин и вигабатрин. Приступы могут быть фармакорезистентными, может потребоваться комбинированная терапия.
Когнитивное снижение	Для улучшения качества жизни пациенту необходимо создание безопасной среды и доступность механизмов поддержки.
Психические нарушения	Для лечения психопатологии следует рассмотреть нефармакологические методы коррекции и/или психофармакотерапию.
Гиперсаливация/слюнотечение	Интервенции включают постуральный дренаж ± фармакотерапию: трансдермальные патчи с hyoscine hydrobromide, гликопиррония бромид перорально, атропин подкожно или через гастростому в малых дозах, инъекции ботулотоксина в околоушные/поднижнечелюстные слюнные железы.
Нарушение слуха	При необходимости — слуховой аппарат.

Наблюдение в динамике

Болезнь Ниманна—Пика — прогрессирующее заболевание, поэтому пациентам необходима регулярная динамическая оценка его тяжести, ответа на терапию и обострений. Большая часть детей с поздним детским [МД2] и ювенильным дебютом заболевания к взрослому возрасту будет иметь множество медицинских и психосоциальных нужд. Переход во взрослое звено помощи должен начинаться заблаговременно.

Источник